CAR-T 已證明能改變癌症治療，但它始終難以大規模普及。真正的瓶頸，不只是療效，而是「One Patient, One Batch」帶來的高成本與製造限制。通用型 CAR-T（Allogeneic CAR-T）是否就是細胞治療走向標準化、規模化與降低成本的下一步？
前幾篇文章，我分享了 CAR-T 在商業化過程中面臨的幾個核心挑戰。問題並不在療效，而是在它採用的是 One Patient, One Batch（一位病人、一個批次） 的製造模式。
每位患者都需要使用自己的 T 細胞重新製造一批專屬藥物，因此很難建立傳統製藥產業期待的規模經濟。患者必須等待 2–4 週完成製造，期間可能面臨病情惡化；製造失敗、冷鏈物流，以及醫院與 GMP 工廠之間的高度協調，也都增加了治療的複雜度。
因此，產業開始思考一個問題：
如果 CAR-T 不再需要使用患者自己的細胞，而是能像一般藥物一樣預先生產、需要時直接使用，是否就能真正走向大規模商業化？
這就是近年備受矚目的 通用型 CAR-T（Allogeneic CAR-T）。
自體 CAR-T 最大的特色，就是每位患者都需要單獨完成一次完整製造流程。
相較於單株抗體或疫苗，一個批次可以供應數千名患者，自體 CAR-T 每增加一位患者，就必須增加一個新的 GMP 生產批次。
鄭少琦
這代表：
因此，自體 CAR-T 的商業模式，比起現代化工廠，更像是一家生意很好的麵包店。
當需求增加時，它不是讓同一座工廠生產更多產品，而是不斷複製新的生產據點。營收可以成長，但成本結構幾乎沒有改變，因此很難形成真正的規模經濟。
每一批 CAR-T 在放行前，都必須完成完整的品質檢測，包括：
以上每一個品質管制的主題，又都包含幾個檢驗，所以所有的檢驗項目合計起來是很多的。由於每一批產品只對應一位患者，因此所有 QC 成本都必須由這一位患者承擔，無法像傳統藥物一樣分攤到大量產品之中。
CAR-T 的原料，就是患者自己的 T 細胞。然而，多數接受 CAR-T 的患者，都已歷經多輪化療或其他治療，免疫系統往往十分疲弱。
這些 T 細胞可能已處於 Exhausted（衰竭） 狀態，不僅增殖能力下降，也增加了製造失敗或產品效價不足的風險。換句話說，每一次生產的起跑點，都不完全相同。
患者接受 Leukapheresis 後，細胞必須送往 GMP 工廠完成基因改造、細胞擴增、品質檢測，再運回醫院。
整個 Vein-to-Vein 流程通常需要約 2–4 週。對於快速惡化的血液腫瘤患者而言，這段等待時間本身就是一項風險。如果製造過程失敗，將導致患者最後沒有 CAR-T 可以接受治療。
每一次 CAR-T 治療，都需要四方緊密配合：
因此，每位患者的 CAR-T 治療，都更像是一個大型專案，而不是一般藥物配送流程。這大大增加了變數以及醫院的執行成本。
鄭少琦
為了解決上述問題，科學家提出了另一種思維。
既然每位患者自己的細胞都不同，那是否可以改用健康捐贈者的 T 細胞，事先生產大量 CAR-T，冷凍保存於醫院，需要時直接取用？
這就是所謂的 通用型（Off-the-shelf）CAR-T。概念上，它更接近一般藥物。
相較於自體 CAR-T，通用型 CAR-T 有幾項極具吸引力的優勢。
一位健康捐贈者，就可能製造出數百甚至數千個治療劑量。固定成本得以分攤，大幅降低 COGS。
CAR-T 可以預先完成製造。醫院不必等待數週，而是像使用一般藥品一樣，在患者需要時立即取用。
所有產品來自相同來源。相較於每位患者細胞品質不同，產品一致性更容易控制，也更容易建立標準化製程。
如果這套模式成功，細胞治療將真正從客製化醫療服務，邁向可規模化的製藥產業。但實際上，它有一些挑戰需要克服。
最大的原因，是人體免疫系統並沒有那麼容易被欺騙。目前最大的兩個技術挑戰，就是 GvHD (Graft-versus-Host Disease) 與 HvG (Host-versus-Graft)。
健康捐贈者的 T 細胞，本身仍帶有自己的 TCR。當它們進入患者體內後，可能把患者的組織器官辨識成敵人，進而攻擊肝臟、腸道、皮膚等器官。
這就是 Graft-versus-Host Disease（GvHD）。(延伸閱讀 Wikipedia: Graft-versus-host disease)
目前主要解法，是利用 CRISPR、TALEN 或 Base Editing 等基因編輯技術，敲除 TRAC 基因，使 TCR 不再表達。如此一來，CAR-T 就只會依靠人工設計的 CAR 去辨識腫瘤，而不會主動攻擊患者正常組織。
即使解決了 GvHD，另一個問題仍然存在。患者自己的免疫系統，也會把這些外來細胞視為入侵者，快速將它們清除。較常發生在器官移植和骨髓移植，傳統上是做HLA配對來避免排斥。
這就是 Host-versus-Graft（HvG）。(延伸閱讀：Effect of HLA mismatch on acute graft-versus-host disease)
目前的研究方向包括：
目的都是希望讓 CAR-T 在體內存活得更久，發揮足夠療效。
目前投入通用型 CAR-T 的代表企業包括：
截至目前為止，通用型 CAR-T 雖然展現了巨大的商業潛力，但仍未在臨床療效上證明自己能全面超越自體 CAR-T。然而在癌症治療領域，「有效」永遠排在「便宜」之前。
因此，在可預見的未來，自體 CAR-T 仍將是市場主流，而通用型 CAR-T 則持續朝降低成本、提高可及性的方向發展。
我認為，通用型 CAR-T 的真正價值，不只是把 CAR-T 做得更便宜，而是重新定義細胞治療的商業模式。
回頭看整個 CAR-T 發展歷程，第一代產品證明了「重新設計免疫細胞可以治療癌症」；而下一個十年，真正決定產業規模的，可能不再是誰能設計出更好的 CAR，而是誰能建立一套真正可以規模化生產、降低成本，並穩定供應全球市場的製造平台。
從商業角度來看，通用型 CAR-T 的競爭，其實是一場「製造平台（Manufacturing Platform）」的競賽，而不只是細胞療法本身的競賽。
如果未來能同時解決 GvHD、HvG 與臨床療效問題，細胞治療將有機會從今天少數患者的最後治療選項，逐步走向更多癌症患者都能負擔且及時取得的治療方式。
我也期待，這一天能真正到來。
