如果 CAR-T 找不到適合的細胞表面抗原，能否改從癌細胞內部尋找治療標的？TCR-T 利用 HLA 呈現的腫瘤抗原辨識癌細胞，為實體腫瘤開啟新的可能。但 HLA 限制、潛在毒性與複雜製造模式，會不會成為它商業化的下一道障礙？
CAR-T 的成功，讓全球重新看見細胞療法改變癌症治療的潛力。然而，經過近十年的臨床發展，人們也逐漸發現，CAR-T 並非適用於所有癌症。
尤其在實體腫瘤領域，CAR-T 至今仍面臨許多挑戰，包括缺乏理想的細胞表面抗原、腫瘤微環境抑制，以及抗原逃脫（Antigen Escape）等問題。
因此，世界各地的科學家開始思考另一種可能：如果不是重新設計一個新的受體，而是善用人體原本辨識癌細胞的免疫機制，是否能突破 CAR-T 的限制？
這便是 TCR-T（T-cell Receptor-engineered T cell） 誕生的背景。
網路上已有許多深入探討 TCR-T 分子機制的文章，因此我不打算在這裡介紹複雜的免疫學，而是透過幾個常見問題，帶你快速了解 TCR-T 最重要的核心概念，以及它未來可能帶來的商業機會與挑戰。
TCR-T（T-cell Receptor-engineered T cell）是一種基因工程 T 細胞療法。
它與 CAR-T 一樣，都是先取出患者自己的 T 細胞，透過基因工程賦予新的辨識能力，再回輸到患者體內攻擊癌細胞。
兩者的整體治療流程十分相似：
如果你想了解自體細胞治療流程，可以參考CAR-T這文章
鄭少琦
而兩者真正的差異，在於癌細胞辨識方式。CAR-T 利用人工設計的 CAR，直接辨識癌細胞表面的抗原，例如 CD19、BCMA。
TCR-T 則利用人體天然的 T 細胞受體（TCR），辨識由 HLA（MHC Class I）呈現在細胞表面的 Peptide-HLA（Peptide-MHC）複合體。
很多人會說「TCR 辨識的是 peptide」，但更精確的描述應該是：
TCR 真正辨識的是 HLA 所呈現的 Peptide-HLA（Peptide-MHC）複合體，而不是游離的 peptide。
這個差異，也決定了 TCR-T 與 CAR-T 截然不同的應用範圍。
| 項目 | CAR-T | TCR-T |
|---|---|---|
| 辨識方式 | 細胞表面抗原 | Peptide-HLA（胞內抗原） |
| 可辨識細胞內蛋白 | 否 | 是 |
| 適合癌症 | 血液癌症 | 實體腫瘤 |
| HLA 限制 | 無 | 有 |
| Target 數量 | 較少 | 較多 |
| 商業化成熟度 | 高 | 中等（快速發展中） |
CAR-T 在血液癌症取得了巨大的成功，但在實體腫瘤始終未能複製同樣的成果。
原因包括：
另一方面，人體約有 80–90% 的蛋白質位於細胞內部。
CAR-T 幾乎無法辨識這些蛋白；然而，細胞會持續將細胞內蛋白分解成peptide，再透過 HLA 呈現在細胞表面。因此，只要能設計對應的 TCR，就有機會辨識這些來自細胞內部的癌症抗原，大幅擴展可攻擊的目標。這也是 TCR-T 最重要的價值所在。
這是 TCR-T 最大的優勢。TCR-T透過生物體MHC表達胞內蛋白的機制，設計出可識別特定腫瘤蛋白的TCR，識別並攻擊特定癌細胞，目前作為標靶試驗中的熱門蛋白包含：
很多癌症是胞內蛋白產生變異造成，以標靶種類來說，可選擇性遠比 CAR-T 更多。
目前許多 TCR-T 臨床研究集中於：
TCR-T 能辨識由 HLA 呈現的細胞內抗原，而多數實體腫瘤的重要抗原都位於細胞內，因此相較於只能辨識細胞表面抗原的 CAR-T，TCR-T 具有更多治療實體腫瘤的潛力。
CAR-T 只能辨識癌細胞表面的蛋白質，因此可選擇的治療標的相對有限；TCR-T 則不同。只要細胞內蛋白被分解成 peptide，並經由 HLA（MHC Class I） 呈現在細胞表面，理論上都有機會設計相對應的 TCR 去辨識。因此，可開發的治療標的比 CAR-T 大幅增加：
這是 TCR-T 最大的限制，也是商業化最大的挑戰。TCR-T辨識的target是peptide+HLA的組合，但
不同患者具有不同 HLA 型別。例如，一款只針對 HLA-A*02:01 所設計的 TCR，僅適用於具有該 HLA 型別的患者。若患者屬於其他 HLA 型別，即使腫瘤表現相同抗原，也無法使用。
這代表同一個 Target，可能需要開發多個不同 HLA 版本。因此，相較於 CAR-T，TCR-T 的市場更容易被切割，這提高了產品開發與全球商業化的複雜度。
由於 TCR 能辨識人體自身蛋白所產生的胜肽，因此若辨識到正常組織中的相似 peptide，可能導致嚴重副作用。歷史上已有臨床試驗因心臟毒性、神經毒性等嚴重不良反應而提前終止。因此，如何提高 TCR 的專一性，是目前研發的重要課題。
部分癌細胞會透過降低 HLA (MHC Class I) 表現，逃避免疫系統辨識。一旦失去 HLA，TCR-T 便無法辨識癌細胞。這是許多實體腫瘤常見的免疫逃脫機制。
目前多數 TCR-T 仍採用 Autologous 模式，因此面臨和CAR-T相同的問題：
也就是說，TCR-T與CAR-T一樣，生產製造上無法產生規模經濟去降低成本。
如果你想更了解客製化生產的挑戰，歡迎閱讀這CAR-T生產製造文章
鄭少琦
與血液腫瘤不同，實體腫瘤周圍存在一個高度複雜的腫瘤微環境 (Tumor Microenvironment, TME) 。這不只是癌細胞本身，而是由癌細胞、免疫細胞、纖維母細胞、血管及多種細胞激素共同形成的一個「免疫抑制生態系統」，目的就是幫助腫瘤躲避免疫系統的攻擊。
即使 TCR-T 已經成功辨識到目標 peptide + HLA，仍可能因為腫瘤微環境而失去活性，甚至無法進入腫瘤內部。常見的免疫抑制機制包括：
換句話說，TCR-T 不只是要找到癌細胞，更要突破癌細胞建立的「防禦堡壘」。
2024 年，Adaptimmune 開發的 Tecelra（afamitresgene autoleucel） 獲得美國 FDA 核准，成為全球第一款上市的 TCR-T 療法。
目前也有多家公司正積極推動 TCR-T 臨床開發，例如：
| 公司 | Target | 主要癌症 |
|---|---|---|
| Adaptimmune | MAGE-A4 | Synovial Sarcoma、卵巢癌 |
| Immatics | PRAME | 黑色素瘤、肺癌 |
| TScan Therapeutics | KRAS、HPV | 多種實體腫瘤 |
| Medigene | 多種 TCR | 多種實體腫瘤 |
Tecelra 的上市，象徵 TCR-T 正式從研究階段邁入商業化的重要里程碑。隨著更多的生技醫藥公司投入TCR-T療法，期待能有更多的藥物上市讓更多的病患受惠。
CAR-T 的成功證明了細胞療法可以改變癌症治療，但它同時也暴露出一個重要限制：能夠作為治療標的的細胞表面抗原其實相當有限。
TCR-T 則試圖突破這個限制，利用人體天然的抗原呈現機制，將治療目標從細胞表面擴展到細胞內部，大幅增加可攻擊的腫瘤抗原，特別是在實體腫瘤領域展現更大的發展潛力。
然而，每一次技術突破，也伴隨新的商業挑戰。
相較於 CAR-T，TCR-T 必須面對 HLA 限制所造成的市場分層、患者篩選更複雜，以及目前仍以自體細胞製造為主所帶來的高成本與供應鏈壓力。未來，它是否能真正成為主流療法，不僅取決於臨床療效，也取決於製造技術、給付制度與商業模式是否能同步成熟。
針對癌症的多樣性，我認為未來的細胞治療市場不太可能由單一技術主導，而是會形成多元並存的生態系：CAR-T 將持續鞏固血液腫瘤市場；TCR-T 有望拓展實體腫瘤的治療版圖；Allogeneic Cell Therapy 將改善製造效率與成本；而 In Vivo Cell Therapy 則可能重新定義細胞治療的製造與給藥模式。真正的關鍵，不是哪一種技術取代另一種，而是如何讓不同平台在最適合的癌種與臨床情境中發揮最大的價值。
